2010 版 GMP 大幅提高了對無菌藥品生產(chǎn)的控制要求，無菌原料藥的生產(chǎn)復(fù)雜，除了環(huán)境的潔凈要求外，對設(shè)備及管道的清洗和滅菌設(shè)計，物料、工器具及內(nèi)包材轉(zhuǎn)運均有不同于制劑生產(chǎn)的要求。根據(jù)無菌原料藥精制車間的設(shè)計經(jīng)驗，歸納設(shè)計要點及主要經(jīng)驗供參考。
2010 版 GMP 大幅提高了對無菌藥品生產(chǎn)的控制要求，同時，按 2010 版 GMP 的實施要求， 2014 年開始無菌藥物必須全部按照現(xiàn)行 GMP 的要求進行生產(chǎn)，2012 年到 2013 年間，和無菌制劑生產(chǎn)線的改造一樣，筆者也完成了幾個無菌原料藥車間的設(shè)計改造項目。
盡管無菌原料藥的驗收由屬地省、市局驗收，國家局統(tǒng)一發(fā)證，但由于相對制劑較為成熟的工藝和設(shè)備生產(chǎn)線而言，無菌原料藥的生產(chǎn)相對復(fù)雜一些，除了環(huán)境的潔凈要求外，對設(shè)備及管道的清洗和滅菌設(shè)計，物料、工器具及內(nèi)包材轉(zhuǎn)運均有不同于制劑生產(chǎn)的要求。
下面結(jié)合已完成的幾個項目設(shè)計經(jīng)驗及驗收過程中檢查官員的關(guān)注點和著眼點，歸納一些要點和大家探討。
無菌原料藥主要工藝流程：
無菌原料藥生產(chǎn)中通常從最后一步溶解脫色反應(yīng)開始，然后純化精制、結(jié)晶過濾、干燥、混合(可選項)、稱量包裝、貼簽入庫。通常生產(chǎn)工藝方塊流程如圖 1 所示。
車間設(shè)計要點：
由于反應(yīng)及結(jié)晶工段多使用有機溶媒，因此，無菌原料藥精制車間布置通常分防爆生產(chǎn)區(qū)和非防爆生產(chǎn)區(qū)，區(qū)域間按規(guī)范作嚴(yán)格分隔。在無菌原料藥精制車間設(shè)計中貫徹模塊化設(shè)計理念，實現(xiàn)物料密閉流程系統(tǒng)，以達到無菌原料藥無菌生產(chǎn)的要求 [1]。
綜合無菌原料藥制劑車間生產(chǎn)工藝流程和布置的特點，在設(shè)計中可將生產(chǎn)工藝分為下列模塊著重設(shè)計：①反應(yīng)及純化區(qū);②重結(jié)晶、過濾干燥區(qū);③分裝區(qū);④其他。下面就設(shè)計要求及現(xiàn)場檢查的部分關(guān)注點分別論述。
反應(yīng)及純化區(qū)：
該區(qū)既實現(xiàn)最后一步反應(yīng)，同時，又實現(xiàn)產(chǎn)品精制過程(通常工藝是加入活性炭脫色精制)。因后續(xù)重結(jié)晶通常設(shè)為 B 級區(qū)，所以該區(qū)按無菌原料藥精制要求應(yīng)設(shè)為 D 級。設(shè)計須注意以下幾點：
(1)因該區(qū)域生產(chǎn)過程中多使用乙醇、丙酮等易燃易爆溶媒，根據(jù)《建筑設(shè)計防火規(guī)范》第 3.1.1 條規(guī)定，該區(qū)域為甲類生產(chǎn)區(qū)，需集中布置在車間外側(cè)，易于泄爆，并設(shè)置合理的疏散通道及出口，以滿足國家防火防爆安全規(guī)范的要求 [2]。
(2)活性炭與其他物料送入通道盡量分開。這也是在實際驗收檢查中被關(guān)注的地方。
(3)過濾設(shè)備洗滌和活性炭炭渣收集區(qū)應(yīng)相對封閉，這樣將盡可能減少交叉污染。
(4)該區(qū)域人流入口宜單獨設(shè)立，避免與高級別潔凈區(qū)相混。
(5)注意與重結(jié)晶罐相連管道的設(shè)計。因為本區(qū)域的管道通常不需要最終滅菌，但與重結(jié)晶罐相連管道除外。由于該管道清洗滅菌被歸入重結(jié)晶罐管路系統(tǒng)， D 級區(qū)需要為該清洗滅菌管路系統(tǒng)考慮必要的銜接設(shè)計。
(6)碳粉過濾截流度的可靠性檢測。涉及 0.22 μm過濾器的完整性測試和監(jiān)控，也是現(xiàn)場檢查關(guān)注點之一。
(7)除菌過濾暴露時建議采用單向流保護 [3]。
重結(jié)晶、過濾干燥區(qū)：
1重結(jié)晶區(qū)：
(1)設(shè)計時應(yīng)注意該區(qū)域的凈空高度，需滿足高位槽、結(jié)晶罐、離心機多層布置，同時，考慮操作平臺的高度。
(2)注意結(jié)晶罐進料管上無菌過濾器的管路設(shè)計，主要考慮滅菌時的需求。
(3)注意結(jié)晶罐用溶劑的無菌過濾管路設(shè)計。
(4)結(jié)晶罐除罐內(nèi)設(shè)噴淋球外，著重考慮進出管道清洗及滅菌管路系統(tǒng)設(shè)計，并保證純蒸汽滅菌時的凝水排放通暢有效。現(xiàn)場檢查時對于滅菌溫度采集點的設(shè)置也是一個重點，應(yīng)在最差點上設(shè)溫度探頭。注：最差點是指整個管路系統(tǒng)中理論上可能的溫度最低點。
(5)有些結(jié)晶工序采用溶劑，還需考慮熱無菌氮氣的供應(yīng)，用于純蒸汽滅菌后吹干設(shè)備。
(6)建議選用“三合一”設(shè)備做過濾用，或選用側(cè)出料離心機，這樣結(jié)晶罐出料至過濾設(shè)備可通過密閉管道輸送以減少暴露操作。采用全封閉設(shè)備生產(chǎn)模
式能有效地避免產(chǎn)品遭受環(huán)境污染。“三合一”設(shè)備是原料藥生產(chǎn)中常用的關(guān)鍵設(shè)備，為密閉系統(tǒng)，有單獨的取樣系統(tǒng);設(shè)有手動和自動操作程序;便于進行 CIP和 SIP，或接觸藥品的部位能拆卸后清洗滅菌 [4]。
(7)安裝結(jié)晶罐的操作平臺的設(shè)計應(yīng)滿足潔凈區(qū)要求。
建議在與結(jié)晶間貼鄰房間設(shè)輔助區(qū)，將大量輔助管道、閥門布置其中，最大限度減少結(jié)晶罐周圍的管道和閥門。項目實踐證明這是個行之有效的方法
2干燥區(qū)：
該區(qū)域的設(shè)計關(guān)鍵是選擇合適的干燥設(shè)備，以及考慮過濾濕料至干燥設(shè)備的轉(zhuǎn)運方式。
(1)干燥設(shè)備通常選用真空回轉(zhuǎn)干燥機或真空 V型干燥機，這兩種設(shè)備在采用合適設(shè)計后都可達到在位清洗和滅菌要求。
(2)關(guān)鍵的物料轉(zhuǎn)運方式其實和濕料的物性有很大關(guān)系。一般自動出料離心機或三合一設(shè)備出料時會加一出料設(shè)施，具有頂推和破碎大塊濾餅功能。如果
破碎后的濕顆粒可以被真空抽吸，將簡化轉(zhuǎn)移過程——只需采用真空上料設(shè)計即可;若是真空難以輸送的物料，建議采用類似固體制劑生產(chǎn)中顆粒轉(zhuǎn)移設(shè)備——周轉(zhuǎn)罐配套無菌分體閥(α/β 閥)進行轉(zhuǎn)移。此時，不可避免會使用小車及提升設(shè)備，在設(shè)計中要盡量避免其對高潔凈環(huán)境的負(fù)面影響。無菌分體閥分為主動閥和被動閥兩部分，分別裝在要對接的兩個容器上。真空轉(zhuǎn)料系統(tǒng)及無菌分體閥是目前常用的兩種固體物料轉(zhuǎn)運方式 [2]。
考慮到周轉(zhuǎn)運輸及洗滌滅菌方便，建議選用較小體積的周轉(zhuǎn)罐。對于類似濕糯米粉的濕料，一般也會有溫度的敏感性，可能不適用回轉(zhuǎn)干燥器，就目前設(shè)備裝備水平，只能選用盤式層流烘箱干燥，在裝盤和收粉環(huán)節(jié)需做額外保護設(shè)計以降低被污染的風(fēng)險。
(3)若有混粉工序，應(yīng)布置在單獨房間內(nèi)完成。注：關(guān)于混粉，還應(yīng)根據(jù)添加成分的包裝形式，考慮如何將添加成分送入混粉設(shè)備;添加成分是否需要粉碎?是否有無菌檢查項目?還應(yīng)考慮混粉設(shè)備的消毒滅菌方式。
3分裝區(qū)：
我國 GMP 無菌藥品附錄第十四條規(guī)定：高污染風(fēng)險的操作宜在隔離操作器中完成 [5]。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計，應(yīng)當(dāng)能夠保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計成單門或雙門，也可是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。物品進出隔離操作器應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計及應(yīng)用，無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為 D 級潔凈區(qū)。
干燥后的成品粉一般較輕，大多數(shù)情況下都可以采用真空上料作為轉(zhuǎn)移輸送方式。目前，無菌原料粉定量分裝主流配置是選用帶層流的隔離器來完成。隔離器入口進滅菌后的空桶、塞及橡膠密封圈，通過分段的傳送帶送至分裝工位，該處有用真空上料的原粉罐，通過重力下料頂桿推進，自動定位定量灌裝(裝量可調(diào)，精度可控)。在灌裝的下個工位，通過手套箱隔離操作，人工上塞和密封圈，進入下個工位軋蓋后，出隔離器。
該成套設(shè)備取室內(nèi)風(fēng)通過自帶層流裝置保證隔離器內(nèi)的層流。設(shè)計上只需考慮內(nèi)包材清洗滅菌后與該隔離器的對接，可采用層流車。由于自動灌裝和軋蓋在分隔的兩個工位完成，通過有效組織隔離器內(nèi)的空氣流向，可以做到兩種操作互不干擾。該隔離器內(nèi)的主要零部件可拆洗，滅菌后通過手套箱在隔離器內(nèi)在位組裝，因此，也只需考慮清洗滅菌后工器具部件與隔離器的無菌對接。
需要提醒的有以下幾點：
(1)粉料貯罐采用重力流下料，因此局部高度會大于 3 m，設(shè)計時應(yīng)根據(jù)粉料罐具體高度，可局部提升吊頂，并保證該局部區(qū)域的采光(主要是檢修操作用)，并注意組織合適的空氣流，不使該區(qū)域成為部分死角。
(2)盡管 B 級區(qū)內(nèi)不得設(shè)置地漏、水池，但仍需為該套隔離器分裝設(shè)備配置合適的下水連接設(shè)施以利該設(shè)備必要的管路清洗和滅菌過程。
(3)目前，主流無菌原粉灌裝隔離器都沒有貼簽工位，因此， B 級區(qū)內(nèi)完成軋蓋的無菌粉成品桶是靠掛標(biāo)識來識別。由于當(dāng)班分裝完成后都通過傳遞窗傳
至一般區(qū)，為降低混淆的風(fēng)險，建議通過生產(chǎn)排班當(dāng)班完成無菌粉桶牌貼工序，或在接受間設(shè)門禁，指定專人清點接受存放，待檢驗合格后貼簽入庫。
(4)多工位用手套操作，對于手套完整性檢查及更換規(guī)定要完備。
(5)灌裝 RABs 用 VHP 消毒前，應(yīng)注意內(nèi)部對重點部位進行人工擦拭，如：墊圈和手套等部位，作為對消毒效果的輔助保證措施。如與 VHP 發(fā)生器連接，管道要用不銹鋼材質(zhì)并盡可能短。注：如果用無菌塑料袋做內(nèi)包裝，須考慮塑袋的滅菌設(shè)施及采用合適的轉(zhuǎn)運方式。
其他：
(1)無菌原料藥生產(chǎn)的潔凈區(qū)包括：防爆潔凈區(qū)、非防爆潔凈區(qū)及關(guān)鍵過程潔凈區(qū)，這些區(qū)域需明確劃分，以便設(shè)計時采用不同的方案 [3]。
(2)無菌原料精制車間 B 級區(qū)面積較大，由于設(shè)備尺寸和操作需要，需對應(yīng)較大空間，同時約有一半?yún)^(qū)域為防爆區(qū)。按規(guī)范要求，防爆區(qū)空調(diào)系統(tǒng)不得回風(fēng)，因此，根據(jù)設(shè)備具體發(fā)熱量、區(qū)域內(nèi)的實際操作人數(shù)和操作空間，精心設(shè)計潔凈空調(diào)尤為重要，否則將極大影響產(chǎn)品的成本。據(jù)筆者負(fù)責(zé)完成的一個項目統(tǒng)計，僅調(diào)試階段電量為改造前的數(shù)倍(當(dāng)然有正逢夏季且遇極端高溫的因素)，可見能耗將是今后面臨的一個問題。選定合適的換氣次數(shù)，正常生產(chǎn)時間外除 A 級層流外適當(dāng)采用值班運營模式的探索，是設(shè)計人員必須正視的問題。
(3)對于大空間的潔凈空調(diào)，空氣參數(shù)均勻性也是一個挑戰(zhàn)，驗收檢查時要以實測數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。
(4)無菌原料藥的溶解投料、分離干燥等環(huán)節(jié)多涉及大宗固體物料的輸送，在廠房設(shè)計時有多層布局及單層布局兩種。多層布局投資大，需要多層的潔凈區(qū)，運行成本高，但無菌粉體利用重力傳遞，降低了勞動強度和設(shè)備投資，工藝質(zhì)量風(fēng)險也較小 [3]。單層布局投資小，潔凈區(qū)面積小，運行成本低。但無菌粉體一般利用真空或周轉(zhuǎn)桶傳遞，增加了設(shè)備及動力投資，而且工藝質(zhì)量風(fēng)險較大 [3]。因此，在設(shè)計時可將多層布局及單層布局相結(jié)合，從投資、物料輸送的可行性及工藝質(zhì)量風(fēng)險控制上綜合考慮，以求廠房布局的合理。
(5)與產(chǎn)品直接有關(guān)聯(lián)工器具、衣物等的滅菌設(shè)施(現(xiàn)多用濕熱滅菌柜)的排水管道建議考慮空氣封設(shè)計。這也是在實際驗收檢查中可能被關(guān)注的地方。
(6)前文中提及采用了較多的真空輸送，實際上如何對于生產(chǎn)中引用的真空系統(tǒng)進行嚴(yán)格的無菌設(shè)計及驗證是個較復(fù)雜的課題，好在目前有更適合無菌系統(tǒng)中使用的真空泵供選用，對于實際的設(shè)計和運營操作會提供更大便利。
(7) WFI 和純蒸汽系統(tǒng)的設(shè)計也與制劑生產(chǎn)一樣非常重要，肯定是驗收檢查的關(guān)鍵點，可以充分利用制劑車間設(shè)計經(jīng)驗，在此不再贅述。
(8)無菌管道連接，其安裝要有一定坡度，以利于滅菌后的冷凝水排放。
(9)在生產(chǎn)中實現(xiàn)各生產(chǎn)模塊 / 區(qū)域各自獨立又緊密的聯(lián)系，同時，生產(chǎn)過程被有效地限制在一個密閉的環(huán)境中，基本完成了各區(qū)域內(nèi)部工藝過程的密閉生產(chǎn)，而在各模塊 / 區(qū)域之間的生產(chǎn)連接中，出于密閉生產(chǎn)的考慮，盡量使用卡箍連接的封閉管道系統(tǒng)完成各模塊 / 區(qū)域間物料輸送，又得以確保產(chǎn)品無菌 [1]。
結(jié)束語：
上述要點論述是基于幾個無菌原料藥精制車間設(shè)計的實際案例的歸納和綜述，限于篇幅未進行詳盡討論，可做進一步探討交流。上述要點應(yīng)該是設(shè)計必須考慮的，是無菌原料藥精制車間設(shè)計的基本點和出發(fā)點，即使按上述要點做了，也未必完全滿足要求。譬如，某個項目現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)，混粉設(shè)備上方設(shè)層流并覆蓋了設(shè)備，但現(xiàn)場一操作就發(fā)現(xiàn)，混粉機蓋子取下后就脫離了層流保護區(qū)。限于設(shè)備裝備條件和投資，國內(nèi)工廠的無菌原料藥精制車間改造項目，肯定有值得進一步改進的空間，此文僅是拋磚引玉，對于一些更好的思路和方法也希望能得到同行專家的指點和指教。
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